Na primeira viagem às Antilhas, Cristóvão Colombo contou com o apoio dos Reis Católicos, após um período de grande indecisão. Foi difícil angariar uma tripulação para a sua expedição com três caravelas: a Pinta, comandada por Martin Alonzo Pinzón, a Niña por Vicente Yañes Pinzón, e a Santa Maria por Colombo. A 3 de agosto de 1492, Colombo largou rumo às Canárias, onde chegou dia 9 de agosto. A 16 de setembro alcançou o Mar dos Saragaços. A 12 de outubro, atingiu, finalmente, São Salvador. A 16 de janeiro de 1493, chegou a Lisboa, onde foi muito bem acolhido pelo monarca português, D. João II, deixando este bem claro que aquelas terras lhe pertenciam. A 15 de março, estava em Sevilha, e rumou de encontro aos Reis Católicos, que estavam em Barcelona. ~

Em 25 de outubro de 1493, Cristóvão Colombo iniciou a segunda expedição às Antilhas. Saiu de Cadiz, agora com 17 navios. Levou consigo os primeiros colonizadores escolhidos por D. Leonor de Castela e por D. Fernando de Aragão. A 17 de outubro deixaram as Canárias com destino a La Navidad, ao encontro do forte construído por Colombo. Contudo, encontraram novas ilhas, nomeadamente, Guadalupe, e só depois chegaram a La Navidad, onde se confrontaram com o forte destruído.

Outra figura importante que contribuiu para a realização das expedições foi o seu irmão Bartolomeu Colombo. Este foi na viagem de Bartolomeu Dias ao Índico. Ele e Cristóvão Colombo insistiram com o monarca português para a realização da viagem. D. João II, seguro que o caminho para a Índia fazia-se pelo Cabo da Boa Esperança, não se interessou pelo projeto dos irmãos Colombo. Resolveram apresentar o seu projeto ao monarca inglês e os Reis Católicos. Bartolomeu foi a Londres, onde não teve apoio integral e depois foi para França. Em Castela, Cristóvão tinha mais sorte.

A 3 de maio, o Papa Alexandre VI expediu uma bula papal (Inter Coetera), concedendo aos monarcas espanhóis as terras a Ocidente. Mais tarde, sai outra (Eximiae Deuotionis), confirmando os direitos espanhóis.

A fase final das negociações deu-se com o Tratado de Tordesilhas, onde a paz entre Portugal e Castela ficou assegurada, vindo a ser confirmada mais tarde por D. Manuel ao casar com a infanta D. Isabel e, mais tarde, com a infanta D. Maria.