Em 1496, D. Manuel decidiu encetar uma viagem para chegar à Índia, entregando a tarefa a Vasco da Gama. Começaram as construções das naus. Em 1497, a armada saiu do Restelo, com 3 naus e 1 caravela: a São Gabriel, comandado por Vasco da Gama, a São Rafael, por Paulo da Gama, a Bérrio, por Nicolau Coelho e uma nau de mantimentos. Aos 13 dias de viagem alcançaram a ilha de Santiago e 94 dias depois alcançaram Santa Helena. A 22 de novembro dobraram o famoso Cabo da Boa Esperança. Mais tarde, desfizeram-se da nau de mantimentos. Em março, chegaram a Moçambique e a 27 de maio de 1498 alcançaram Cápua, a norte de Calecute, onde enfrentaram algumas dificuldades com Samorim. Contudo, conseguiram carregar umas especiarias e voltar para Portugal. Chegaram a Melinde três meses depois e a 11 de janeiro de 1598 colocaram-se novamente no rumo marítimo. Dobraram o Cabo da Boa Esperança a 22 de fevereiro. O primeiro a chegar a Lisboa foi Nicolau Coelho. Seguiu-se João de Sá e, por último, Vasco da Gama, que permaneceu na ilha Terceira até a morte levar o seu irmão. Chegou em setembro do ano de 1499 à capital portuguesa.

D. Manuel escreveu aos Reis Católicos a contar o feito. Contudo, estes sentiram-se ultrajados e trataram de transmitir esse sentimento ao monarca português. Perante a ameaça espanhola, D. Manuel tratou de armar uma nova armada desta comandada por Pedro Álvares Cabral. A expedição saiu de Lisboa a 9 de março de 1500 e era composta por 13 navios, 10 naus e 3 caravelas. Chegaram a Cabo Verde a 22 do mesmo mês. A 22 de abril de 1500 viram terra: O Monte Pascoal e A Terra de Vera Cruz. No dia 24 foram para a baía de Porto Seguro. A 28 de agosto de 1501, D. Manuel escreveu a D. Isabel de Castela e a D. Fernando de Aragão a contar a grande novidade.
Alguns historiadores defendem que a descoberta do Brasil foi intencional, enquanto outros têm algumas dúvidas até que ponto a descoberta das terras de Vera Cruz não foi um acaso feliz, que veio mesmo ao encontro das esperanças do monarca português.